Indexed by:会议论文

Date of Publication:2013-10-17

Page Number:239-239

Key Words:PPI抑制剂;α-螺旋模拟物;Bcl-2

Abstract:蛋白-蛋白相互作用(PPIs)控制着基本的细胞进程,使用小分子调控PPIs成为近年来药物研发的热点[1,2].但是由于蛋白质的作用界面宽广、平整而且作用位点不连贯,小分子的研发遇到极大的困难[3,4].使用小分子模拟α-螺旋重要的氨基酸残基的空间分布成为新的分子研究策略,从2001年Hamilton组发表第一类三联苯类开始[5],已经有十几种小分子α-螺旋模拟物相继公布.这些小分子能够模拟位于螺旋疏水一面的i,i+3,i+7残基,但是缺少螺旋另一面重要残基的模拟,使分子亲和力和选择性都比较低.因此,研发双面α-螺旋模拟物成为该领域重要的前沿课题.Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡过程中线粒体通路的顶点和核心因子,该通路的信号转导决定了细胞凋亡与否[2].研究发现,Bcl-2家族蛋白的相互作用是通过BH3-only蛋白的一个α-螺旋进行调控的,这一螺旋中位于两面的三个氨基酸残基L62、I65和D67起到主要的作用(图1a).在解析了这三个氨基酸残基在α-螺旋上的空间分布的基础之上,结合α-螺旋空间环境,我们研究组设计合成了能够双面模拟的分子骨架化合物1.化合物1的酚羟基能够模拟D67与Mcl-1蛋白的R263作用,