《Stem Cell Reports》：揭示Hsp70-Bim介导的线粒体自噬维持白血病干细胞干性的新机制及干预策略

       近日，大连理工大学医学部张志超教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊《Stem Cell Reports》发表题为“Hsp70-Bim interaction mediated mitophagy as a potential therapeutic target for CML stem cells”的最新研究成果（DOI：10.1016/j.stemcr.2025.102751）。

       慢性髓系白血病（CML）难以治愈的根源在于对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药的白血病干细胞（LSCs）。自噬被认为是清除LSCs的潜在途径，但目前临床试验中的自噬抑制剂（如羟氯喹）或ULK1抑制剂因缺乏特异性，无法区分LSCs与正常造血干细胞（HSCs），导致疗效有限且存在系统毒性 。在本研究中，张志超教授团队首次揭示了Bcr-Abl蛋白通过非激酶功能驱动分子伴侣Hsp70与辅伴侣Bim形成蛋白-蛋白相互作用（PPI），进而介导特异性的线粒体自噬以维持LSCs的低氧化应激水平和干性特征 。

       团队利用自主研发的Hsp70-Bim PPI特异性小分子抑制剂S1g-10作为工具，证实了阻断该相互作用可特异性抑制LSCs中的线粒体自噬，导致线粒体累积和ROS水平升高，迫使LSCs退出静止期（G0期比例显著下降）并发生分化 。实验数据显示，S1g-10对LSCs的线粒体自噬抑制具有高度特异性，而对正常HSCs无显著影响 。在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，每日腹腔注射2 mg/kg的S1g-10治疗两周，能够清除骨髓中超过80%的LSCs，且对外周血红细胞、血小板及中性粒细胞数量无明显毒性影响 。该研究证明Hsp70-Bim是比传统AMPK/ULK1通路更精准、安全的LSCs清除靶点，S1g-10有望成为克服CML耐药和复发的抗癌先导药物 。

       大连理工大学附属中心医院/医学部宋婷副教授、宋洋主任医师为论文共同第一作者，宋婷副教授、张志超教授为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、中央高校基本科研业务费及大连市生命健康指导计划项目的资助 。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2025.102751